Dynamic pocket discovery

基于IntelliFold的全新口袋预测模型

走向隐蔽口袋和难成药靶点口袋识别为基础的药物研发

Discovery continuum

已知位点找回隐蔽口袋发现

构建以蛋白口袋为基础的药物发现体系。

MODEL VALIDATION

01 / Matched cohort

IntelliPocket 领先于经典口袋识别方法 P2Rank

同队列方法比较完整数值
方法	有效蛋白	宏平均 AUPRC	SEM
IntelliPocket	2874	0.72	0.01
P2Rank	2874	0.50	0.01
Random	2874	0.12	0.00

02 / Pure cryptic

IntelliPocket 能够识别隐蔽口袋

隐蔽口袋分层完整数值
分层	n	IntelliPocket	P2Rank	Random
非隐蔽	629	0.70±0.01	0.53±0.01	0.09±0.00
纯隐蔽	69	0.67±0.04	0.44±0.03	0.06±0.00

03 / Identity stress

面对全新蛋白，IntelliPocket 依然稳定领先

训练序列同一性分层的完整数值
分箱	n	IntelliPocket	P2Rank	Random
0–20%	1	0.95	0.57	0.04
20–30%	251	0.72	0.55	0.09
30–40%	411	0.73	0.52	0.10
40–50%	386	0.76	0.52	0.13
50–60%	283	0.76	0.54	0.13
60–70%	218	0.78	0.54	0.14
70–80%	167	0.75	0.53	0.13
80–90%	177	0.74	0.50	0.16
90–100%	345	0.72	0.46	0.14

04 / External field

对比十种主流方法，IntelliPocket 明显领先

0.72IntelliPocket

0.53UniSite-3D

0.52GrASP

0.51UniSite-1D

0.50IFSitePred

0.48GPSite

0.43AF2BIND

0.42PeSTo

0.26DSDP

0.23PocketMiner

完整数值、评测口径与可追溯数据

读图口径：同队列三方法使用相同的 2,874 个 UniProt，但具体有效残基域仍可能略有差异；误差为跨 UniProt AUPRC 的均值标准误。外部十方法有效覆盖和误差约定并不完全一致，因此只作领域位置参照。训练同一性图覆盖 2,239 个有可用注释的蛋白。性能验证说明模型能识别口袋残基，不直接证明“新口袋”、可成药性或药效。

运行清单同队列 CSV 十方法 CSV 同一性 CSV 隐蔽子集 CSV

外部方法完整数值
方法	有效 UniProt	Macro AUPRC	SEM
IntelliPocket	2,874	0.72	0.01
UniSite-3D	2,888	0.53	0.01
GrASP	2,881	0.52	0.01
UniSite-1D	2,779	0.51	0.01
IFSitePred	2,888	0.50	0.00
GPSite	2,888	0.48	0.01
AF2BIND	2,888	0.43	0.01
PeSTo	2,888	0.42	0.01
DSDP	2,888	0.26	0.00
PocketMiner	2,772	0.23	0.00

00 / Model validation

不只是一个分数，
而是三层一致证据

冻结 AF3-backbone48 / head_epoch6 后，在未参与训练的 V3 测试集上进行残基级口袋识别。这里不把单个数字当作结论，而是依次检查公平比较、序列同一性压力与严格隐蔽口袋子集。

圆形标记: 同队列比较
菱形标记: 同一性稳健性
方形标记: 隐蔽口袋压力测试

Primary evidence / matched cohort

同一批蛋白、同一统计口径

2,874 个 UniProt · macro per-UniProt residue-level AUPRC · 均值 ± SEM

同队列方法比较完整数值
方法	有效蛋白	宏平均 AUPRC	SEM
IntelliPocket	2874	0.72	0.01
P2Rank	2874	0.50	0.01
Random	2874	0.12	0.00

Robustness / identity stress

随训练序列同一性变化，优势仍然保持

实线 IntelliPocket · 虚线 P2Rank · 点线 Random

稳定而非偶然峰值：在可解释分箱中曲线保持分离；样本不足的 0–20% 区间不连入趋势。

训练序列同一性分层的完整数值
分箱	n	IntelliPocket	P2Rank	Random
0–20%	1	0.95	0.57	0.04
20–30%	251	0.72	0.55	0.09
30–40%	411	0.73	0.52	0.10
40–50%	386	0.76	0.52	0.13
50–60%	283	0.76	0.54	0.13
60–70%	218	0.78	0.54	0.14
70–80%	167	0.75	0.53	0.13
80–90%	177	0.74	0.50	0.16
90–100%	345	0.72	0.46	0.14

Stress test / pure cryptic

口袋隐藏后，信号仍然存在

非隐蔽 n=629 · 纯隐蔽 n=69

纯隐蔽子集误差更宽，因此这里只把曲线保持视为稳定性信号，不作统计显著性结论。

隐蔽口袋分层完整数值
分层	n	IntelliPocket	P2Rank	Random
非隐蔽	629	0.70±0.01	0.53±0.01	0.09±0.00
纯隐蔽	69	0.67±0.04	0.44±0.03	0.06±0.00

Context / field map

把外部方法放回同一坐标，而不是再造一个排行榜

各方法有效覆盖不同，位置只用于观察领域分布；严格结论仍以上方同队列比较为准。

完整数值、评测口径与可追溯数据

读图口径：同队列三方法使用相同的 2,874 个 UniProt，但具体有效残基域仍可能略有差异；误差为跨 UniProt AUPRC 的均值标准误。外部十方法的有效覆盖为 2,772–2,888，既有误差约定也并不完全一致，因此只作领域位置参照。训练同一性图覆盖 2,239 个有可用注释的蛋白。以上结果证明模型能识别口袋残基，不直接证明“新口袋”、可成药性或药效。

运行清单同队列 CSV 十方法 CSV 同一性 CSV 隐蔽子集 CSV

外部场域坐标的完整数值
方法	有效 UniProt	Macro AUPRC	SEM
IntelliPocket	2,874	0.72	0.01
UniSite-3D	2,888	0.53	0.01
GrASP	2,881	0.52	0.01
UniSite-1D	2,779	0.51	0.01
IFSitePred	2,888	0.50	0.00
GPSite	2,888	0.48	0.01
AF2BIND	2,888	0.43	0.01
PeSTo	2,888	0.42	0.01
DSDP	2,888	0.26	0.00
PocketMiner	2,772	0.23	0.00

IntelliPocket 可以恢复疾病靶点已知药物结合的口袋

正在载入结构…

NKCC1 结构 IntelliPocket 命中口袋布美他尼拖动旋转 · 滚轮缩放

未出现在训练集

NKCC1 / SLC12A2

钠钾氯协同转运蛋白 1

IntelliPocket 恢复了 NKCC1 的药物口袋

相关疾病: 水肿、高血压等体液与血压失衡；近年也在癫痫、脑损伤、自闭症等神经方向被研究（调控神经元氯离子稳态）。
结合的药物分子: 布美他尼（Bumetanide）——已获批的袢利尿剂，是 NKCC1 的经典抑制剂，直接结合于此口袋（结构 PDB 7SMP）。
这说明什么: 该精确蛋白从未进入训练集，IntelliPocket 依然恢复出一个有临床药物结构证据的真实药物口袋。

结构 PDB 7SMP UniProt P55011

使用 IntelliPocket 对结构数据库进行全量扫描，发现新口袋

全量口袋发现流程

从整库扫描到重点候选，每一步都是一个明确的筛选操作。

21,024

全量扫描
用 IntelliPocket 对结构数据库里的每一个蛋白逐一预测口袋。
4,853

只留新口袋
剔除已知口袋目录里已有的，只保留模型新预测出的口袋（来自 3,724 个蛋白）。
570

聚焦人源蛋白
只保留人类蛋白，更贴近药物研发场景（来自 464 个蛋白）。
537

身份与质量校验
核对蛋白身份、筛掉几何不合格的口袋，只留下真实可信的候选（来自 439 个蛋白）。
24

分层深审 · 重点候选
分层抽样后人工深入审阅疾病相关性与作用机制，得到重点关注的候选口袋。

最后的 24 个是分层抽样后的人工深审样本，用于建立疾病与机制层面的证据，并不是漏斗的绝对终点。

PANK2：模型在疾病靶点上找到的全新口袋

前瞻主候选

PANK2

线粒体泛酸激酶 2 · 与 PKAN（泛酸激酶相关神经变性）相关

相关疾病: PKAN / NBIA——一种罕见的神经退行性疾病（伴脑内铁沉积），由 PANK2 基因致病变异直接引起，患者多在儿童期起病并进行性加重。
治疗方向: 稳定或激活残余的酶功能，而不是抑制它。

模型预测的新口袋

IntelliPocket 在 PANK2 上预测出一个由 19 个残基组成的口袋（模型第 2 名）。它不在已知口袋目录中，也与已知的 ADP 口袋、泛酸口袋没有重叠——是一个此前未被标注的全新结构位点。

当前状态

它有明确的疾病逻辑与连贯的结构几何，但目前还没有占据该位点的配体结构或直接实验证据——仍是一个假说级的新位点，而非已确证的可成药口袋。

新口袋在 PANK2 上的位置（序列示意）1570

候选残基集中在 450–541 区间：450, 453, 454, 458, 461, 463, 466–470, 499, 500, 503, 533, 536, 537, 540, 541。

RCSB 5E26 UniProt Q9BZ23 Open Targets

从 2000 万分子库出发，共折叠锁定结合新口袋的候选分子

2000万小分子库
01虚拟筛选
02蛋白–小分子共折叠
✓锁定候选分子

正在载入结构…

PANK2 结构结合的新口袋候选分子 A 拖动旋转 · 滚轮缩放

首选候选 · 计算共折叠结构

候选分子 A

5 次独立预测一致占据新口袋

结合位点: 在共折叠结构中，分子稳定落在 PANK2 的新口袋内，直接接触 8–9 个口袋残基。
一致性: 5 次独立预测的结合位置高度收敛，质心聚类半径约 0.29 Å。
结构式: COC(=O)CCCC(=O)N1CCN(c2ccc(C(F)(F)F)cn2)CC1

以上为计算共折叠预测的结构假设，尚未经过实验验证。

正在载入结构…

PANK2 结构结合的新口袋候选分子 B 拖动旋转 · 滚轮缩放

备选候选 · 计算共折叠结构

候选分子 B

结合位点: 在共折叠结构中，分子同样进入 PANK2 的新口袋区域。
结构式: COCCOc1ccc(NC(=O)CCC(=O)OC)cc1

以上为计算共折叠预测的结构假设，尚未经过实验验证。

IntelliPocket 领先于经典口袋识别方法 P2Rank

IntelliPocket 能够识别隐蔽口袋

面对全新蛋白，IntelliPocket 依然稳定领先

对比十种主流方法，IntelliPocket 明显领先

IntelliPocket 可以恢复疾病靶点已知药物结合的口袋

NKCC1 / SLC12A2

CFTR

使用 IntelliPocket 对结构数据库进行全量扫描，发现新口袋

全量口袋发现流程

全量扫描

只留新口袋

聚焦人源蛋白

身份与质量校验

分层深审 · 重点候选

PANK2：模型在疾病靶点上找到的全新口袋

PANK2

模型预测的新口袋

当前状态

从 2000 万分子库出发，共折叠锁定结合新口袋的候选分子

候选分子 A

候选分子 B